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Un estudio demuestra que el arroz transgénico modificado genéticamente no es "sustancialmente equivalente" al arroz parental no modificado. Informe: Claire Robinson y el profesor Michael Antoniou.
Tras una reciente entrevista en un podcast , nos preguntaron si existe alguna investigación científica sólida que analice las diferencias en la expresión génica o la composición molecular de las plantas genéticamente modificadas (GM) en comparación con las plantas cultivadas convencionalmente. Dado que se trata de una cuestión interesante e importante, consideramos que valdría la pena explorar las evidencias sobre las diferencias entre las plantas GM y las convencionales
Organismos genéticamente modificados de primera generación
Existen pruebas sólidas de cambios no deseados entre los organismos genéticamente modificados (OGM) de primera generación ("transgénicos", que implican la inserción aleatoria de genes extraños) y sus contrapartes no transgénicas. Por ejemplo, una revisión de estudios de perfilado molecular "ómicos" realizada por Benevenuto et al. (2022) concluyó: "Se han encontrado varias vías metabólicas alteradas en los estudios ómicos comparativos que evalúan los efectos no deseados en los cultivos transgénicos".
Esta revisión incluye el trabajo del profesor Michael Antoniou y sus colegas sobre el maíz transgénico NK603 tolerante al glifosato, en comparación con su progenitor isogénico no transgénico (con el mismo trasfondo genético, pero sin modificación genética). Este estudio reveló importantes diferencias proteicas y bioquímicas (metabolitos) entre el maíz transgénico y el no transgénico, y concluyó que estas diferencias se debían al proceso de transformación genética, lo que llevó a los autores a afirmar que «el NK603 y su control isogénico no son sustancialmente equivalentes».
Esta conclusión no fue bien recibida por la industria de la biotecnología agrícola ni por científicos afines como Alison Van Eenennaam ; otros científicos ; la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria , que años antes había emitido una opinión afirmando que el NK603 era tan seguro como el maíz convencional; y el Centro de Medios Científicos del Reino Unido (más información aquí ). Todos ellos se movilizaron para intentar desacreditar el artículo, lo que llevó a los autores de la investigación original a publicar una respuesta a sus críticos en la misma revista.
¿Por qué una investigación que solo medía diversos compuestos en un maíz transgénico en comparación con su pariente cercano no transgénico provocó tanta indignación? El problema radicaba en que los cultivos transgénicos son aprobados por los organismos reguladores de todo el mundo basándose en variaciones del supuesto de que son "sustancialmente equivalentes" a la variedad no transgénica original, salvo la modificación genética prevista. Sin embargo, la investigación del profesor Antoniou desmintió este supuesto y expuso las deficiencias del enfoque de los organismos reguladores para medir la equivalencia. Para establecer una equivalencia sustancial a nivel de composición, los organismos reguladores generalmente solo requieren un análisis comparativo general entre el cultivo/alimento transgénico y su contraparte no transgénica, por ejemplo, las cantidades de proteínas, grasas y carbohidratos presentes, similar a lo que se podría leer en un paquete de cereales.
Sin embargo, este análisis no es suficientemente detallado como para detectar diferencias en los tipos de proteínas o metabolitos presentes en el cultivo transgénico. Esto ocurre incluso cuando estos factores podrían marcar la diferencia entre que sea seguro o no para el consumo y seguro o no para el medio ambiente. La investigación del profesor Antoniou sí detectó esas diferencias, aunque el estudio publicado no afirmó que existieran implicaciones para la salud, ya que esta cuestión no se aborda en este tipo de estudios. Pero lejos de acoger con beneplácito este nuevo conocimiento científico, la respuesta de algunos sectores de la comunidad científica fue: "¿Cómo se atreven a investigar?".
La revisión de Benevenuto et al. también incluye muchos otros estudios de investigación que demuestran que, cuando se utiliza un análisis de perfil de composición molecular en profundidad (análisis comparativo de "ómicas"), se encuentra invariablemente que los cultivos y alimentos transgénicos no son sustancialmente equivalentes a sus homólogos no transgénicos. Por ejemplo, utilizando el perfil de proteínas (proteómica), Zolla et al. demostraron que el maíz transgénico MON810 producía gamma zeína de 50 kDa, una proteína alergénica bien conocida, que no estaba presente en el progenitor no transgénico.
“Nuevos transgénicos”
En cuanto a los “nuevos transgénicos” creados con herramientas de edición genética, existen muy pocas investigaciones que analicen las diferencias entre la planta transgénica editada y su progenitora no transgénica. Dado que muchos de los procesos de edición genética son comunes a la ingeniería genética transgénica tradicional, cabría esperar cierta superposición en los efectos inesperados. Sin embargo, pocos lo investigan. El gobierno del Reino Unido ha llegado incluso a prohibir a sus científicos que averigüen , mediante análisis directo, si una planta “nuevo transgénico”, denominada “de precisión”, es equivalente a una obtenida mediante métodos convencionales.
No obstante, un estudio ya ha demostrado diferencias notables entre plantas de arroz editadas genéticamente y sus progenitores no transgénicos. Xiao-Jing L et al (2023) realizó comparaciones entre:
- arroz parental no editado genéticamente frente a arroz editado en bases (una forma de edición genética), y
- Arroz sin edición genética frente a arroz editado genéticamente con CRISPR/Cas.
No se realizó retrocruzamiento con plantas no transgénicas para intentar eliminar las mutaciones inducidas por el proceso de modificación genética (daño en el ADN). Esta es una técnica común utilizada para "limpiar" los genomas de los efectos no deseados de la edición genética. Sin embargo, según un análisis del Dr. Yves Bertheau, exdirector de investigación del Instituto Nacional Francés de Investigación Agronómica, el retrocruzamiento de "limpieza" no suele realizarse de forma exhaustiva. Está limitado por los hábitos de los desarrolladores, el equipo, la experiencia y el material disponible. Además, no existen directrices estandarizadas para examinar los cambios no deseados y su posterior eliminación. Como resultado, el daño genético no deseado puede permanecer en el producto final editado genéticamente y comercializado, con consecuencias potencialmente peligrosas. Por lo tanto, la ausencia de retrocruzamiento en el estudio de Xiao-Jing L et al (2023) no justifica descartar los hallazgos como irrelevantes para la edición genética en el "mundo real".
En el estudio, todas las plantas se cultivaron en la misma ubicación, pero los autores no especifican si se cultivaron simultáneamente. Cultivar las plantas en el mismo lugar y al mismo tiempo minimiza la variación compositiva que podría surgir por influencias ambientales, de modo que cualquier diferencia observada probablemente sea resultado de los procesos de edición genética y de bases. Al menos la mitad de este requisito se cumplió.
Los autores realizaron análisis transcriptómicos (perfil de expresión génica total) y proteómicos (perfil de expresión proteica) no dirigidos en las plantas. Sin embargo, analizaron las hojas, no el grano, la parte de la planta que consumen los humanos. Por lo tanto, no es posible extraer conclusiones sobre su impacto en la salud humana.
Dado que los autores querían realizar un análisis transcriptómico, se vieron obligados a analizar hojas en crecimiento para buscar patrones de expresión génica. Los granos de arroz maduros y secos no pueden utilizarse para el análisis transcriptómico, ya que se encuentran en un estado de reposo, por lo que la expresión génica está ausente. Sin embargo, los autores podrían haber realizado análisis proteómicos y metabolómicos en los granos, lo que podría haber proporcionado información valiosa sobre los efectos en la calidad nutricional y la posible toxicidad, pero no lo hicieron.
Este estudio se titula: «No se encontraron efectos no deseados evidentes en el arroz con edición genética mediante análisis transcripcional y proteómico». Esto resulta extraño, ya que los autores sí encontraron diferencias no deseadas importantes en el arroz con edición genética en comparación con el progenitor sin editar.
La transcriptómica reveló 520 y 566 genes con expresión diferencial en las comparaciones Cas9/Nip (edición genética CRISPR/Cas) y ABE/Nip (edición de bases), respectivamente. En otras palabras, el estudio demostró que estos procesos produjeron grandes cambios en los patrones de expresión génica, aunque en las hojas. Los autores concluyeron que los cambios se debían principalmente a la “adaptación ambiental”, una afirmación extraña, ya que las plantas se cultivaron en el mismo lugar para minimizar las diferencias ambientales. Y aunque los autores no lo mencionan, probablemente las plantas se cultivaron al mismo tiempo, por lo que su conclusión de que la adaptación ambiental fue la causa de los cambios observados en la expresión génica no es válida. Evidentemente, los procesos de edición genética y de bases produjeron los cambios.
Cabe señalar que se trata de cambios involuntarios derivados del proceso, cuya seguridad no se evaluará en las regiones del mundo donde la industria de los transgénicos logre desregular los cultivos modificados genéticamente. Esta industria impulsa una regulación centrada en el producto, que solo considera el producto final previsto e ignora los efectos no deseados de los procesos de manipulación genética utilizados para su elaboración.
En el estudio, el análisis de vías bioquímicas basado en los cambios transcriptómicos (patrón de expresión génica) predijo alteraciones en el metabolismo de varias sustancias, incluyendo terpenoides y policetonas (cruciales para la adaptación ecológica). También se predijeron cambios en las interacciones planta-patógeno y en la transducción de señales de la planta, el proceso por el cual las plantas perciben señales ambientales, como luz, agua y patógenos, y señales hormonales internas, convirtiéndolas en respuestas específicas. Todos estos cambios predichos en la función bioquímica podrían tener profundas implicaciones para el desempeño de las plantas en los campos agrícolas, además de representar peligros potenciales para la salud y el medio ambiente. Estas posibilidades deberán ser comprobadas en experimentos posteriores.
La proteómica reveló 298 y 54 proteínas con expresión diferencial en las comparaciones Cas9/Nip (CRISPR/Cas) y ABE/Nip (edición genética de tipo edición de bases), respectivamente. Esto demuestra que los cambios en la expresión génica provocaron cambios en el perfil proteico. Un análisis de vías bioquímicas vinculado con alteraciones en el perfil proteico mostró cambios en la biosíntesis de metabolitos secundarios y vías metabólicas.
Los autores concluyeron que no se produjeron nuevas proteínas, por lo que no existen consecuencias para la salud; sin embargo, dado que no analizaron la parte comestible de la planta, esta conclusión es errónea. Además, la proteómica no detecta TODAS las proteínas de la muestra analizada, por lo que es posible que hayan pasado por alto la producción de nuevas proteínas debido a las mutaciones inducidas por el proceso de edición genética, tanto en el genoma diana como fuera de ella. Y, lo que es crucial, los autores no realizaron un análisis metabolómico (perfil bioquímico de moléculas pequeñas), que podría detectar toxinas no proteicas y que habría permitido comprobar la exactitud de las predicciones de la transcriptómica.
En conclusión, el análisis de las hojas demostró que la edición genética mediante CRISPR/Cas y la edición genética por edición de bases provocaron cambios importantes en la expresión genética y los perfiles de proteínas.
Esto plantea la siguiente pregunta: si estos cambios ocurrieron en las hojas, ¿qué sucedió en el grano comestible? ¿Hubo cambios en las proteínas o metabolitos, incluyendo la aparición de nuevas toxinas o alérgenos?
Este estudio demuestra, como mínimo, que los procesos de edición genética CRISPR y edición de bases son mutagénicos hasta el punto de producir grandes cambios en la expresión génica y, por consiguiente, en el perfil proteico. Lamentablemente, los autores no realizaron una secuenciación del genoma completo para analizar el daño no deseado al ADN causado por estos procesos y correlacionarlo con los cambios observados en los patrones de expresión génica/proteica.
El estudio confirma las predicciones de GMWatch.
Se sabe desde hace años que la edición genética puede causar daños a gran escala en el ADN, tanto en el sitio de edición previsto como en otras partes del genoma. Sin embargo, tanto los editores genéticos como los organismos reguladores suelen ignorar el daño a gran escala en todo el genoma que se produce durante los procesos obligatorios asociados al cultivo de tejidos vegetales y la transformación de células vegetales, componentes del procedimiento de edición genética. Este daño no deseado en todo el genoma puede abarcar cientos o miles de sitios de mutación. Dicho daño a gran escala estará presente inevitablemente, independientemente de la precisión con la que se realice la edición genética.
En numerosos artículos de GMWatch, hemos predicho que este daño en el ADN a nivel genómico, resultante del proceso de edición genética en su conjunto, podría provocar cambios a gran escala en los patrones de expresión génica, alterando así la función metabólica y proteica. El estudio de Xiao-Jing L et al. (2023) confirma que nuestras predicciones eran correctas. Las preocupaciones que plantea el estudio, aunque no se abordan en esta publicación, son que las alteraciones en la función génica y la bioquímica en las partes comestibles de la planta podrían dar lugar a la producción de nuevas toxinas y alérgenos.
El estudio también tiene implicaciones para la normativa británica sobre tecnología genética (mejora de precisión). Dicha normativa se centra exclusivamente en el rasgo modificado genéticamente, ignorando los cambios no deseados a gran escala en todo el genoma, como los que se muestran en el estudio. Los hallazgos del estudio socavan la premisa de la normativa de que una planta modificada genéticamente, declarada por su desarrollador como de "mejora de precisión", es equivalente a una planta obtenida mediante "procesos tradicionales" como la mejora genética convencional.
Múltiples problemas con la edición genética
Finalmente, Xiao-Jing L et al (2023) revelan alteraciones a gran escala no intencionadas en los patrones de expresión génica, que con toda probabilidad se deben a daños en el ADN de todo el genoma como resultado del procedimiento de edición genética en su conjunto. Sin embargo, este es solo un aspecto a considerar. Otros problemas que se han detectado a raíz de la edición genética incluyen la inserción no intencionada de transgenes, como los genes de resistencia a antibióticos que se encontraron inesperadamente en ganado modificado genéticamente. En otro ejemplo, esta vez del reino vegetal, los investigadores encontraron fragmentos de ADN bacteriano extraño en el genoma de una planta que habían editado genéticamente utilizando el mismo método empleado por el desarrollador de un hongo modificado genéticamente que, según se afirmaba, estaba libre de ADN extraño.
Aún se desconocen los efectos de dicho ADN extraño en la salud de los consumidores y el medio ambiente. Lo mismo ocurre con los cambios en la expresión génica y el perfil proteico del arroz modificado genéticamente, descritos por Xiao-Jing L et al (2023).
Conclusión
Sorprendentemente, el estudio de Xiao-Jing L et al. (2023) fue el único que encontramos que utilizó técnicas de perfilado molecular de vanguardia (ómicas) para obtener datos funcionales detallados sobre las consecuencias de los procedimientos de edición genética y de bases. Los autores compararon plantas parentales no editadas genéticamente con plantas editadas genéticamente mediante CRISPR/Cas y edición de bases, y descubrieron que estos procesos son mutagénicos, lo que provoca cambios en la expresión génica y en los perfiles proteicos.
Los tipos de datos composicionales brutos que históricamente exigían los organismos reguladores para la aprobación de OMG (que miden el contenido total de proteínas, carbohidratos y grasas en la planta transgénica y en la planta parental no transgénica) no son lo suficientemente detallados como para mostrar los cambios inducidos por el proceso de modificación genética en la expresión génica, el perfil proteico y los metabolitos que podrían afectar la salud y el medio ambiente. Por ejemplo, en la evaluación de riesgos, lo importante no es la cantidad de proteína, sino los tipos específicos de proteínas presentes. En otras palabras, la clave está en los detalles. Y esto se aplica tanto a la edición genética y la edición de bases en OMG como a las técnicas transgénicas más antiguas.
Esperamos que los resultados de este estudio animen a otros a realizar análisis de perfiles moleculares "ómicos" similares en plantas modificadas genéticamente para determinar de forma más exhaustiva los resultados de los procesos de edición genética y la seguridad de los productos.
El estudio:
Liu Xiao-Jing et al. (2023). No se encontraron efectos no deseados evidentes en la edición genética del arroz mediante análisis transcripcional y proteómico. GM Crops & Food, 14:1, 1-16, DOI:10.1080/21645698.2023.2229927. https://doi.org/10.1080/21645698.2023.2229927
Imagen: Shutterstock (adquisición con licencia)
Art. original:
De:
https://x.com/GMWatch/status/2038537374733303835
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